Молекулы долголетия, клеточные превращения и сменные органы плюс три сценария победы над старостью от ведущих специалистов.

В конце XIX века человечество осознало, что силой науки можно победить болезни. Микроскоп, как оказалось, это не просто игрушка для любопытных натуралистов, а инструмент, при помощи которого можно помочь умирающему. Если долго исследовать бактерии или вирусы, то рано или поздно найдется способ их убить. Спустя сто лет, в конце XX века, ученые поняли, что, упершись в микроскоп, можно вылечить не просто оспу или дифтерию, но и старость. И даже, наверное, смерть. Но доживем ли мы до того дня, когда теория станет практикой?

Мыши НАД вечностью

Одним из первых ученых, которому удалось осознать масштаб происходящего в молекулярной биологии середины 1990-х, был гарвардский профессор Дэвид Синклер. Всю свою историю человечество воспринимало старость и смерть как незыблемые свойства природы: убегать от смерти – все равно что убегать от времен года. Этот фатализм разбился об один простой эксперимент научной группы Синклера, который в 2006 году увенчал десятилетия сомнений, споров и робких тестов на дрожжах и червях. Мышам – то есть млекопитающим, нашим ближайшим родственникам – удалось продлить жизнь. В полтора раза. Одной таблеткой.

Важность этого результата не в самой таблетке, а давали мышам ресвератрол, то самое вещество, которым якобы объясняется польза красного вина. Помогает ли ресвератрол (а тем более красное вино) людям, пока открытый вопрос. Главное в другом: экспериментами на мышах группа Синклера доказала, что со старостью даже самых сложноустроенных животных можно бороться, и относительно легко.

К 2014 году лекарство от старости – это уже почти что рутина мышиной медицины. Та же группа Синклера показала, что старых мышей можно омолодить, если повысить в их клетках содержание вещества под названием НАД.

Это вещество вырабатывается, когда клетка сжигает энергию в клеточных энергостанциях – митохондриях. Для нормальной работы клетки митохондрии должны быть в постоянной связи с ядром, где производится большая часть «митохондриального оборудования». Ядро должно знать, что митохондриям нужно. Как выяснили гарвардские биологи, такая связь митохондрий и ядра обеспечивается уровнем НАД: если его становится мало, ядро перестает снабжать митохондрию «запчастями»: видимо, задумка в том, чтобы сократить сжигание энергии, если ее стало не хватать.

С возрастом уровень НАД может снижаться без всякого недостатка энергии. Ядро ошибочно полагает, что настали тяжелые времена и митохондрии пора отключить. Эта нарушенная связь между митохондрией и ядром и приводит, согласно Синклеру, к старению клетки. У мышей уровень НАД можно искусственно поднять инъекциями вещества-предшественника. В результате у стареющих животных восстанавливается связь между ядром и митохондриями. Эта довольно простая манипуляция не просто продлевает мышам жизнь, а делает их моложе – по крайней мере по некоторым признакам вроде здоровья мышц.

Также в 2014 году сразу несколько научных групп обнаружили еще один способ омолодить старых мышей: переливанием крови от молодых. Звучит как клише из фэнтези-романа: по словам автора одной из работ Тони Вайс-Корэя из Стэнфордского университета, на тематических конференциях регулярно всплывают вампирские метафоры. Впрочем, здесь нет никакой метафизики: часть эффектов «юной крови» объясняется белком под скучным названием GDF11, который циркулирует в крови у молодых и снижается к старости. Эликсир молодости не просто возможен – он содержится в нашем собственном организме. По крайней мере в мышином.

Однако ликовать все-таки рано. Одно дело – доказать, что омоложение принципиально возможно, а другое – превратить эту возможность в лекарство. Мыши – не люди. Доживем ли мы до того дня, когда молодость будет продаваться в настоящих, человеческих аптеках?

Стволовые клетки

Даже далекий от науки человек сегодня смутно понимает, что его надежда на долгую жизнь как-то связана со стволовыми клетками.

Как бы хорошо ни был собран автомобиль, со временем ему потребуются запчасти – от доступности этих запчастей и зависит, сколько лет машина прослужит. Стволовая клетка – это универсальная запчасть. Если поместить ее под капот и капнуть на нее бензином, то из нее вырастет карбюратор. Если покрыть ею колесо и покрутить, получится покрышка.

Одно из главных научных открытий текущего века состоит в том, что стволовую клетку можно получить из обычной, нестволовой. Это означает, что донором стволовых клеток может быть кто угодно, включая самого пациента – понятно, что с медицинской точки зрения это удобнее, безопаснее и эффективнее всего.

За редкими исключениями все клетки в человеческом организме генетически идентичны: гены клеток сердца ничем не отличаются от генов клеток мозга. Просто в мозгу из всех этих генов используются одни, а в сердце – другие. Набором используемых генов и определяется «профессия» клетки. В том же поворотном 2006 году, когда Синклер продлил жизнь своих мышей в полтора раза, японской группе под руководством Синъи Яманаки впервые удалось получить индуцированные, то есть искусственно созданные стволовые клетки. Яманака заставил клетки кожи «забыть» свою профессию и вернул их, таким образом, в «безработное» состояние. Полученные стволовые клетки можно заново превратить в любой тип ткани: от нервной до жировой. За свое открытие Яманака в 2012 году получил Нобелевскую премию.

Теоретически открытие индуцированных стволовых клеток означает, что из волоса пациента можно получить неограниченный источник запчастей, скажем, для мозга. Эти клетки можно генетически обрабатывать – например, удаляя опасные мутации или настраивая на борьбу с раком или инфекциями. Возвращаясь к автомобильной метафоре, это все равно что соскоблить с бампера немного краски, посыпать ее на сломанную радиолу и получить из нее бортовой компьютер с GPS и Bluetooth.

Ключевое слово – «теоретически». На сегодняшний день производство индуцированных стволовых клеток – процесс дорогостоящий, сложный и малоэффективный. Полагать, что в таком виде он попадет в районные поликлиники, – абсурд.

Помимо технических сложностей, есть и опасности, связанные с использованием стволовых клеток в принципе. Стволовая клетка любит делиться – в этом ее суть. Деление – это хорошо, когда оно вовремя останавливается. Если деление не останавливается, возникает опухоль. У стволовых клеток шанс стать раковыми существенно выше, чем у обычных.

Возможно, решение всех проблем кроется в еще более новой технологии: прямом перепрограммировании клеток.

Оказывается, чтобы дать клетке новую специализацию, ее не обязательно возвращать сначала в стволовое состояние. Определенными химическими и генетическими воздействиями клетку, например, кожи можно напрямую превратить в клетку, скажем, печени. Так можно избежать опасной «стволовой стадии». Более того, перепрограммирование можно осуществлять не в пробирке, а прямо на больном месте. У мышей можно превратить «вспомогательные» клетки мозга в полноценные нервные клетки, ничего никуда не пересаживая – достаточно точно определить цель и нужные сигналы.

Таким способом сегодня получены разнообразные типы нервных клеток (включая те, что поражаются при болезни Паркинсона) и инсулин-производящие клетки поджелудочной железы (они отмирают при некоторых видах сахарного диабета). В июле ученые из кардиологического центра Седарс-Синай в Лос-Анджелесе опубликовали результаты эксперимента, в котором прямым перепрограммированием удалось получить клетки-пейсмейкеры – специализированные клетки сердца, которые задают сердечный ритм. Эти клетки могут выходить из строя, из-за чего пациентам приходится пользоваться кардиостимуляторами, выполняющими ту же функцию. Новая технология, по словам руководителя исследований Евгенио Синголани, в будущем позволит просто заменять поврежденные клетки новыми.

Чего ждать от стволовых клеток? В ближайшие годы они, скорее всего, будут оставаться очень важными, но исключительно лабораторными объектами. На них будут тестировать реакцию пациента на лекарства, моделировать заболевания и только в отдельных случаях – пересаживать их больным в лечебных целях. Пока лучше всего это работает для исправления повреждений роговицы и сетчатки. В ближайшее время может появиться «синтетическая кровь» из стволовых клеток. Что касается лечения «клеточными запчастями» других болезней – Паркинсона, инфаркта миокарда, диабета, цирроза, – то оптимизм оправдан, ликование – пока нет.

Сменные органы

Клетки печени не знают, что такое печень, а клетки мозга не знают, что такое мозг. Все, что известно каждой отдельно взятой клетке, – это сигналы, поступающие от ближайших соседей. Поэтому орган – не просто набор клеток, а сложная экосистема, формирование которой требует строжайшей дисциплины и координации действий между миллионами клеток. Ричард Докинз сравнивает орган со стаей птиц: каждая отдельная птица ориентируется только по соседям, но вся стая в целом работает как единое целое.

Чтобы создать с нуля орган, мало сгустка стволовых клеток. Нужно каким-то образом воспроизвести одновременно все взаимоотношения между этими клетками внутри взрослого органа. Наиболее очевидный способ добиться этого – сымитировать зародышевое развитие. У зародыша все органы происходят из одной яйцеклетки – значит, каким-то образом делящиеся клетки договариваются о том, кто, во что и когда превращается. Если понять, как именно происходит этот договор, то можно искусственно получать целые ткани и даже органы.

Есть повод ожидать, что это станет возможным в ближайшие десятилетия. Научной группе под руководством супружеской пары Бернарда и Кристин Тисс удалось сконструировать эмбрион позвоночного – рыбки данио – из недифференцированных эмбриональных стволовых клеток. Они показали, что для запуска каскада «распределения ролей» между этими стволовыми клетками достаточно всего двух белков: Nodal и Bone Morphogenic Protein (BMP). Если ввести их в две разные точки «сгустка» клеток, этого оказывается достаточно, чтобы «сгусток» начал развиваться в животное.

«Наша работа показывает, что всего двумя факторами можно направлять эмбриональные клетки в сторону образования тканей и органов, – объяснила Кристин Тисс Slon. – В этом открытии огромный потенциал для регенеративной медицины. Если получится воспроизвести наши результаты на мышиных стволовых клетках, это откроет дверь для выращивания искусственных органов. Пока это научная фантастика, но настоящая наука уже делает первые шаги в этом направлении».

На сегодняшний день ученым приходится довольствоваться органоидами – упрощенными версиями органов, полученными из стволовых клеток. Орган – это функциональная ячейка живого организма, тесно вплетенная в его существование. Органоид – это трехмерная культура клеток разных «профессий», соответствующих тому или иному органу. То есть не орган, а скорее его биологический макет.

Обычные, двумерные культуры, в которых один тип человеческих клеток покрывает поверхность чашки Петри (почти как бактерии или дрожжи), ученые используют еще с середины прошлого века. В конце 1980-х лаборатория Мины Биселл в Беркли обнаружила, что если выращивать клетки молочной железы не просто на пластиковой поверхности, а в молекулярной «обстановке», напоминающей настоящее межклеточное пространство, то клетки начинают организовываться в трубочки, протоки и даже вырабатывать молочные белки.

Со временем ученые обнаружили занятную вещь. Если взять почти любую стволовую клетку – например, из кишечника, где она помогает регенерировать поверхность, – и «подвесить» ее в толще гелеобразного желе, она начинает ориентироваться в пространстве. Делится на две клетки, из которой одна – верхняя, другая – нижняя. Те продолжают делиться и распределять функции. Появляются передние, задние, внутренние, наружние клетки – и вот уже вместо однородного слоя получается что-то, отдаленно напоминающее кишечник. С кишечником это впервые удалось в 2009 году ученым из группы Ганса Клеверса в Утрехте. Получившееся подобие кишки многие считают первым человеческим органоидом.

Помимо кишечника, из человеческих стволовых клеток сегодня получены органоиды почек, мозга и глаза. Как обычно, мыши впереди: для них уже произвели, например, легкие, щитовидную железу, печень. Бывают культуры, которые сложнее, чем просто пласт клеток, но еще не слишком развитые, чтобы тянуть на органоид – например, фрагменты человеческой сердечной ткани с кровеносными сосудами, полученные в лаборатории Чарлза Мюрри из Вашингтонского университета.

Зачем нужны органоиды? Как и стволовые клетки на сегодняшний момент, в первую очередь для диагностики. Органоид – гораздо более приближенная к жизни модель для тестирования лекарств, чем обычная культура клеток. Возможно, отдельные участки органоидов – например, отделы кишки или те же фрагменты сердечной ткани – даже можно будет в недалеком будущем пересаживать пациентам. К сожалению, как бы нам того ни хотелось, органоиды – это все-таки не органы. До выращивания полноценных, «готовых к употреблению» органов в пробирке ученым пока далеко, но вряд ли очень далеко.

Жизнь

Лучший способ предотвратить большинство болезней – это не стареть. Уже в 1950-х годах ученые хорошо знали о простейшем и эффективнейшем способе отсрочки старости чуть ли не у любого живого существа, от дрожжей до мышей. Способ этот, к сожалению, не очень приятный: голод.

Если резко ограничить потребление калорий, то жизнь продлевается. Несколько десятилетий этот факт оставался загадкой. Наконец, в декабре 1993-го была опубликована работа, буквально взорвавшая область, сегодня называемую биологией старения. Молодой профессор университета Сан-Франциско Синтия Кеньон обнаружила, что мутация всего одного гена у червей продлевает им жизнь в два раза. Сегодня таким результатом никого не удивишь, но в то время в «искусственное долголетие» никто не верил.

«Идея, что организм может контролировать собственное старение, была совершенно неожиданной, – рассказывает журналистам Кеньон. – Это был поразительный результат. Здоровые животные умирают, а мутанты в соседней чашке выглядят молодыми».

Ученые быстро обратили внимание на связь между червем-мутантом и давно известным «омолаживающим» эффектом голодания. Ген daf2, который был поврежден у мутанта, похож на человеческий инсулин – гормон, который у человека связан с потреблением пищи. Инсулин вырабатывается, когда в крови повышается уровень сахара, и сообщает клеткам организма, что глюкозу нужно закачать внутрь и запасти на потом. Мутация в гене daf2, сразу предположила Кеньон, просто «имитировала голод» – у клеток создавалось ощущение, что глюкозы всегда мало.

Такая «имитация голода», как выяснилось в дальнейшем, воспринимается организмом как легкий стресс и включает защитную программу, призванную помочь животному справиться с тяжелой ситуацией. Очень быстро стали появляться данные о том, что и саму защитную программу можно вызвать искусственно. Например, так работает ресвератрол, чудо-препарат из уже упомянутых работ группы Дэвида Синклера, которые увенчали тринадцать лет исследований, вдохновленных данными Синтии Кеньон. Ресвератрол напрямую активирует одно из промежуточных звеньев «защитной программы голода» и лечит у мышей чуть ли не все болезни, заодно продлевая им жизнь.

Данные о пользе ресвератрола для человека противоречивы. По последним данным, объедаться виноградом особого смысла нет: продолжительность жизни у людей, которые едят много богатой ресвератролом еды, не увеличивается. Но ресвератрол в качестве биодобавки до сих пор тестируется, и с осторожным оптимизмом. Считается, что низкая эффективность ресвератрола может быть связана с плохой биодоступностью, что в перспективе может решиться разработкой улучшенных аналогов или методов доставки.

Помимо ресвератрола, биологи старения тестируют два других многообещающих вещества – рапамицин и метформин. Рапамицин подавляет работу белка mTOR (что расшифровывается как «мишень рапамицина у млекопитающих»), молекулярного сенсора питательных веществ в клетке – то есть опять-таки в дело идет «имитация голода». У мышей рапамицин продлевает жизнь и предотвращает рак, а у человека используется для подавления иммунной системы при трансплантации. Само вещество в существующей форме обладает довольно опасными побочными эффектами и вряд ли подходит для повсеместного продления жизни. Но в будущем возможны менее токсичные аналоги.

Метформин – самый распространенный в мире препарат для терапии диабета. Эксперименты на животных показывают, что он вдобавок продлевает жизнь. Хотя точно механизм не установлен, считается, что метформин активирует тот же белок, что и ресвератрол. В журнале Science за июнь 2014 года появилась новая, необычная версия авторства группы бельгийских ученых: метформин вопреки логике повышает в клетке количество токсичных радикалов кислорода – это как раз то, с чем борются антиоксиданты. Повышает, но только слегка, зато в ответ и здесь активируется защитная программа. В результате клетка чувствует себя даже лучше, по крайней мере в лабораториях. Полезен ли метформин обычному человеку без диабета, пока неясно.

Так или иначе, вариации стратегии «имитации голода» настолько успешно работают на многочисленных животных, что сегодня мало кто сомневается: в ближайшие годы под раздачу долголетия попадет и человек. Не исключено, что со временем появятся и другие, принципиально новые методы продлить жизнь и предотвратить хронические болезни. Но когда это произойдет, точно не знает никто.

Сколько нам осталось: гадают специалисты

Мы попросили нескольких ведущих специалистов в области биологии старения принять несвойственное серьезным ученым амплуа и пофантазировать, сколько лет проживет читатель этих строк. Успеют ли ученые на нашем веку протестировать все лекарства и превратить многообещающие разработки в реальные препараты? Выйдет ли всемирное долголетие если не на орбиту, то хотя бы на высоту птичьего полета?

ДЭВИД СИНКЛЕР:

«Времени должно хватить – уже сейчас молекулы тестируются в клинических испытаниях. Мужчине, родившемуся в 1980 году в развитой стране, я бы предсказал в среднем 87 лет жизни. Если вы родились сегодня, то 95».

КРИСТИН ТИСС:

«В среднем, я бы сказала, 95 лет. Лекарства и диагностика будут улучшаться, но у стареющего слабеет все. Вылечить все и заменить каждый поврежденный кровеносный сосуд или нервную клетку вряд ли получится… Вдобавок мы живем в обществе, в котором люди о себе не заботятся: плохая диета, алкоголь».

СИНТИЯ КЕНЬОН:

«Если мы действительно как черви, то можно дожить до 150 лет. Конечно, надо при этом оставаться здоровым, но живущий до 150 лет будет здоровым дольше. Многие люди этого не понимают. Речь не просто о долгой жизни. Речь о долгой молодости».

http://slon.ru/biz/1152319/