Человечество стоит перед лицом смертельной опасности – призрак антиобиотико-резистентности родит по миру. Каковы же причины появившейся угрозы и какие препараты смогут спасти миллионы человеческих жизней?

Несколько лет назад Всемирная организация здравоохранения объявила, что человечество может оказаться без действующих лекарств против бактриальных инфекций и вернуться в постантибиотическую эпоху. Иначе говоря, каждая хирургическая операция, и в том числе кесарево сечение, обычная царапина с попавшей в рану инфекцией, простое воспаление легких, скорее всего, будут приводить к летальному исходу. Лечение же несмертельных бактериальных болезней будет затяжным и очень мучительным. Любые заразные болезни способны будут обернуться чудовищной мировой эпидемией в мире без антибиотиков.

Мультирезистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus, MRSA) — одна из основных угроз человечества. Он поддается лечению с большим трудом, он угрожает жизни человека и способен привести к сепсису, к пневмонии и к инфекциям кровотока. Как сообщает статистика, от MRSA каждый год умирают более 18 000 человек, а заражается же им в 5 раз больше. Кроме того, почти девять из десяти заражений резистентным золотистым стафилококком случаются в больницах, пока пациент лечится от совсем другой болезни.

Выходит, что ложась на лечение в больницу, уже сейчас пациенты могут быть заражены этим невероятно опасным микроорганизмом. Вероятность подобного события пока еще довольно низкая, но со временем вы поймете, отчего эта ситуация будет лишь ухудшаться.

Согласно данным ВОЗ, три пункта в перечне десяти основных причин смертности в мире отданы бактериальным инфекциям или болезням, ими опосредованным (к примеру, респираторные инфекции нижних дыхательных путей, туберкулез, диарейные болезни). И от них погибает в мире каждый десятый человек.

Глобальную ежегодную смертность от наиболее распространенных лекарственно-устойчивых штаммов инфекций оценивают минимум в семьсот тысяч человек. Если ситуация не поменяется, то сто миллионов человек к 2030 году преждевременно умрут, а через тридцать пять лет эта цифра достигнет трехсот миллионов. Мировая ежегодная смертность из-за антибиотиковой резистентности достигнет к 2050 году десять миллионов.

 «Если мы никак не сможем повлиять на это, то мы будем вынуждены столкнуться с практически немыслимым сценарием, в котором антибиотики больше не будут работать, а мы вернемся в темные века медицины», — прокомментировал данную ситуацию Дэвид Кэмерон, бывший премьер-министр Великобритании.

От первых открытий до наших дней

Человечество тысячелетиями сражалось с микроорганизмами. Первый антибиотик — пенициллин — был открыт в 1928 году британцем Александром Флемингом. Широко использовать в клинике данную группу лекарств начали только в 1940-х годах. Следующие двадцать лет называют золотой эрой антибиотиков, но современем темп открытий сошел на нет, и в настоящий момент антибактериальных лекарств, которые попадают на рынок, очень мало.

Довольно много внимания уделяют веществам, которые нацелены на клеточную стенку бактерий, которая обычно защищает как броня микроорганизм от действия антибиотика. Один из подобных многообещающих препаратов называется тейксобактин. Он еще и тем известен, что его разработчики сделали уникальную технологию культивирования микроорганизмов iChip, которая способна сильно облегчить поиск новых антибиотиков. Еще одно перспективное лекарство называется лугдунин. Оно чень эффективно борется с мультирезистентным золотистым стафилококком, который является наиболее опасной супербактерией. Но, к сожалению, гарантии того, что бактерии со временем не выработают устойчивость и к данным препаратам, нет.

Потребление же во всем мире за 2000–2010 годы антибиотиков выросло более чем на треть, как сообщается в работе исследователей из Принстонского университета.

Как возникает АБР?

Когда говорят о резистентности к антибиотикам, обычно подразумевают, что микроорганизмы способны выживать после воздействия лекарств, которые прежде их убивали или хотя бы немного останавливали рост. Но это вовсе не новое явление: это совершенно естественный процесс, о существовании которого было известно еще со времени открытия данных лекарств. Но, тем не менее, эта проблема стала глобальной лишь недавно из-за очень частого употребления антибиотиков во многих сферах жизнедеятельности человека, в том числе в медицине и в животноводстве.

Кто же виноват?

В последние годы крупные фармкомпании перестали вкладывать средства в изучение и разработку новых антибиотиков. Одной из последних сдалась компания AstraZeneca: британцы вначале уменьшили инвестиции в данную отрасль, а не так давно и вовсе продали свой бизнес по изучению малых молекул антибиотиков на поздних стадиях исследований за более чем $1,5 млрд. Вместо этого компания собирается сосредоточиться на респираторных, на сердечно-сосудистых и на аутоиммунных заболеваниях, на метаболических расстройствах и на онкологии.

GlaxoSmithKline, одна из немногих оставшихся в этой отрасли крупных компаний, за последние десять лет потратила около $1 млрд своих денег на исследования по разработке новых антибактериальных препаратов. Но они тратят не только собственные средства: Управление контроля за нераспространением оружия массового поражения (ОМП) министерства обороны США (The Defense Threat Reduction Agency) им предоставило  суммарное финансирование на исследования по антибиотикам суммой более $200 млн.

Результаты исследований их нового препарата гепотидацина смотртся многообещающими — но до выхода на рынок этому препарату еще очень далеко.

Отчего же за последнее время возникло так мало новых антибиотиков? Как случилось, что, говоря словами Аннет Хайнцельманн из организации Médecins Sans Frontières, существующая система R&D (research & development) в фармацевтике не всегда разрабатывает именно те лекарства, которые необходимы? Ответ очень простой: процесс разработки препарата и его вывода на рынок очень затратный и продолжительный, гарантии же на успех нет, а прибыли от продаж очень маленькие. Поддержки же от государств, международных здравоохранительных организаций и органов, которые регулируют процесс одобрения новых лекарств, не было. Долгое игнорирование проблемы властями разных стран сильно ухудшило ситуацию.

Запуск препарата стоит около $1 млрди может растянуться на десятилетие, по словам Роя Андерсона из Императорского колледжа в Лондоне и члена совета GlaxoSmithKline. Кроме того, затраты могут непредсказуемо вырасти, поскольку требуются сложные клинические испытания на пациентах с опасными для жизни инфекциями, а в итоге, согласно Pew Charitable Trusts, после тестирования на людях регулирующие органы одобряют только один из пяти антибиотиков.

От продаж тоже многого ожидать не приходится из-за низких цен на антибиотики. «Обычно все пишут, что в целом лекарства слишком дорогие, но в случае антибиотиков — они слишком дешевые. Большая фарма решила перенаправить R&D в сторону так называемой хронической терапии, и они ищут препараты для лечения болезни Альцгеймера, рака, гипертонии или диабета», — рассказывает DDD magazine главный исполнительный директор молодой компании MotifBio, специализирующейся на разработке новых антибиотиков, Грэм Ламсден. Cамая успешная разработка MotifBio — антибиотик иклаприм против резистентных стафилококков — сейчас находится на последних стадиях клинических испытаний.

Такие объяснения и у и управляющих крупнейших фармкомпаний. «Рыночная ниша для нового антибиотика очень мала, прибыли там нет, вот и капитал не течет, — говорит Пол Стоффелс, глава фармкомпании Johnson & Johnson. — В случае онкологии люди платят $30 тыс., $50 тыс, $80 тыс. (на одного пациента) за препарат, а для антибиотика это всего лишь несколько сотен долларов».

Государство на страже

Для государства антибиотикорезистентность опасна угрозой не только жизням граждан, но и бюджету. В год только в США дополнительно тратится более $20 млрд на здравоохранение. Страдает и американская экономика: потери из-за снижения производительности труда оценивают в $35 млрд. Затраты на борьбу с АБР к 2050 году обойдутся миру в огромную сумму: до 3,5% от его общего ВВП или до $100 триллионов. В более же обозримой перспективе, мировой ВВП уменьшится на 0,5% к 2020 году и на 1,4% к 2030 году.

Чтобы предотвратить это, многие страны решили действовать — как по-отдельности, так и сообща. Это привело к созданию множества программ по борьбе с устойчивостью бактерий. Главные их постулаты сходятся: это улучшение диагностики инфекционных заболеваний и определения резистентных бактерий, изменение подхода к использованию антибиотиков в различных областях, включая животноводство, разработка новых лекарств и антимикробных вакцин, и, наконец, объединение государств, фармпромышленности, научного сообщества и простых людей для борьбы — фактически за выживание человечества.

Российская ситуация

Как же борьба с АБР идет в России? С одной стороны, реальность угрозы очевидна всем. К примеру, создана карта чувствительности микроорганизмов к антибиотикам по всей стране, а Минздрав относительно недавно назад внес в Правительство Российской Федерации «Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года». И на Московском международном форуме «Открытые инновации» 2017 года в обсуждении на тему антибиотикорезистентности подчеркнули необходимость создания на базе «Сколково» рабочей группы и программы по борьбе с антибиотикорезистентностью, аналогичной уже разработанным в других странах.

С другой стороны, на получении средств от государства это не сказалось, и исследования по созданию новых антибиотиков не ведутся. По крайней мере, так считает Владимир Рафальский, директор Института клинической фармакологии и член президиума Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов. «Новые молекулы не создаются... Причина такой ситуации банальная – отсутствие финансирования», — рассказывает эксперт, по сообщению ресурса «Медвестник». Однако некоторые российские ученые планируют самостоятельно вывести свои разработки на рынок.

Сейчас работу ведут над комплексом FLIP7 . Это комбинация пептидов из четырех семейств: дефензинов, цекропинов, диптерицинов и пролин-богатых пептидов. Синтез комплекса активных веществ FLIP7 уже налажен и отработан, как и метод борьбы с бактериальными пленками при использовании FLIP7 с антибиотиком. Кроме того, компания получила патент на изобретение сроком до 2030 года и подала заявку на патентование способа повышения антибиопленочной активности антибиотиков путем совместного применения с комплексом FLIP7.

В разработку за пять лет было вложено уже более $500 000. Эксперты из «Сколково» признали его технически реализуемым, конкурентоспособным и обладающим потенциалом коммерциализации. Сейчас компания ведет поиск венчурных инвестиций для создания автоматизированной промышленной линии массового биосинтеза и сбора комплекса FLIP7.

Новый перспективный объект для исследователей — это потенциаторы, соединения, которые в комбинации с антибиотиком усиливают его действие. Они борются с уже устойчивыми к лечению бактериями, не требуют разработки новых и, возможно, помогут вернуть в клинику старые антибиотики.

Подобные потенциаторы сейчас активно изучает команда российских ученых из компании Superbug Solutions UK Ltd. (Sbsplatform.io), резидента «Сколково». Исследователи работают над молекулами класса алкилрезорцинов — в естественных условиях подобные соединения выделяют, например, микробы и растения для защиты от паразитов. Они проникают внутрь бактерии и нарушают работу ключевых процессов ее жизнедеятельности, действуя на несколько мишеней одновременно: на мембраны, различные белки и геном бактерий. В результате у микроорганизма развивается стресс, а антибиотик получает более легкий доступ к своей цели.

Лучшего результата от применения алкилрезорцинов можно достичь в сочетании с антимикробными средствами. Такую ударную комбинацию высоких доз антибиотика с исследуемыми молекулами назвали «суперпулей» (superbullet). Количество бактерий, выживающих после атаки таким оружием, ниже на 3-5 порядков (в 1000-100 000 раз) по сравнению с действием антибиотика в одиночку. Разработчики утверждают, что эффективность лечения инфекционных заболеваний с использованием таких бинарных препаратов повышается, даже если болезнь вызвана устойчивыми к лекарствам патогенами. Развитие же устойчивости к лекарству при этом замедляется в 10—30 раз. Минимальная ингибирующая концентрация, то есть самая низкая концентрация препарата, которая полностью угнетает рост бактерий, в некоторых случаях снижалась до 500 раз.

Изучив множество алкилрезорцинов, исследователи выбрали самый перспективный из них — М13 (точная формула — коммерческая тайна). Исследования на мышах, зараженных смертельно опасной клебсиеллезной инфекцией, показали, что эффективность лечения антибиотиками в комбинации с М13 действительно повышается.

Европейская Комиссия признала разработку конкурентоспособной и инновационной, а также рекомендовала для инвестирования в программе Европейского Союза по научным исследованиям и инновациям «Горизонт 2020» (Horizon 2020). Superbug Solutions запланировала будущие эксперименты по изучению алкилрезорцинов и сейчас работает с 19 эффективными комбинациями с антибиотиками.

После этих опытов разработчики перейдут к клиническим исследованиям. Средства же на испытания и продвижение препарата рассчитывают собрать путем международного краудфандинга без привлечения финансирования от Большой фармы.

Заключение

Антибиотикорезистентность «поражает» всё новые штаммы бактерий, а инструментов борьбы с ней все еще немного. Что же дальше: темные века медицины без антибиотиков, либо же новый мир с другим подходом к лечению инфекций? Возможно, вопрос упирается в то, насколько удастся объединить общие усилия по борьбе с АБР и вовлечь общественность в эту войну — ведь она касается каждого. Однако исход этой битвы пока не ясен.